Miopatías RYR1 en la infancia: correlación fenotipo-genotipo e incidencia / RYR1 myopathies in childhood: phenotype-genotype correlation and incidence

Introducción: Las miopatías relacionadas con el receptor de rianodina de tipo 1 (RYR1-RM) constituyen la categoría más frecuente de miopatías congénitas. La introducción de técnicas genéticas ha cambiado el paradigma diagnóstico y sugiere la prioridad de estudios moleculares sobre biopsias. Este estudio busca explorar las características clinicoepidemiológicas de pacientes con variantes del gen RYR1 en un hospital pediátrico de tercer nivel con el objetivo de ampliar la comprensión de la correlación genotipo-fenotipo en las RYR1-RM. Pacientes y métodos: Estudio observacional, descriptivo y transversal, de pacientes menores de 14 años con síntomas miopáticos y variantes potencialmente patógenas del gen RYR1 entre enero de 2013 y diciembre de 2023, considerando variables como sexo, edad, desarrollo motor, variantes genéticas, patrón de herencia y otras manifestaciones. Todas las variables fueron tabuladas frente a la variante genética. Resultados: De los nueve pacientes incluidos, la incidencia estimada fue de aproximadamente 1/10.000 nacidos vivos. La mediana en el momento del diagnóstico fue de 6 años, con una variabilidad fenotípica significativa. Se observaron síntomas comunes, como debilidad y retraso del desarrollo motor. Las variantes genéticas afectaron al gen RYR1 de manera diversa, y hubo cinco variantes previamente no descritas. La biopsia muscular se realizó en cinco pacientes, en dos de ellos de tipo miopatía central core; en uno, multiminicore; en uno, desproporción congénita de fibras; y en otro, de patrón inespecífico. Conclusiones: Las RYR1-MR de nuestra serie ofrecieron variabilidad fenotípica y de afectación, con una incidencia en nuestra área de en torno a 1/10.000 recién nacidos. La mayoría de los casos fueron varones, de variantes missense dominantes. Aportamos cinco variantes genéticas no descritas con anterioridad.(AU)

Introduction: Ryanodine receptor type 1-related myopathies (RYR1-RM) represent the most prevalent category of congenital myopathies. The introduction of genetic techniques has shifted the diagnostic paradigm, suggesting the prioritization of molecular studies over biopsies. This study aims to explore the clinical and epidemiological characteristics of patients with RYR1 gene variants in a tertiary pediatric hospital, intending to enhance the understanding of the genotype-phenotype correlation in RYR1-RM. Patients and methods: An observational, descriptive, and cross-sectional study was conducted on patients under 14 years old with myopathic symptoms and potentially pathogenic RYR1 gene variants from January 2013 to December 2023. Variables such as gender, age, motor development, genetic variants, inheritance pattern, and other manifestations were considered. All variables were tabulated against the genetic variant. Results: Of the nine included patients, the estimated incidence was approximately 1 in 10,000 live births. The median age at diagnosis was six years, with significant phenotypic variability. Common symptoms such as weakness and delayed motor development were observed. Genetic variants affected the RYR1 gene diversely, including five previously undescribed variants. Muscle biopsy was performed in five patients, revealing central core myopathy in two, multiminicore in one, congenital fiber-type disproportion in one, and a nonspecific pattern in another.(AU)

[RYR1 myopathies in childhood: phenotype-genotype correlation and incidence]. / Miopatías RYR1 en la infancia: correlación fenotipo-genotipo e incidencia.

INTRODUCTION: Ryanodine receptor type 1-related myopathies (RYR1-RM) represent the most prevalent category of congenital myopathies. The introduction of genetic techniques has shifted the diagnostic paradigm, suggesting the prioritization of molecular studies over biopsies. This study aims to explore the clinical and epidemiological characteristics of patients with RYR1 gene variants in a tertiary pediatric hospital, intending to enhance the understanding of the genotype-phenotype correlation in RYR1-RM. PATIENTS AND METHODS: An observational, descriptive, and cross-sectional study was conducted on patients under 14 years old with myopathic symptoms and potentially pathogenic RYR1 gene variants from January 2013 to December 2023. Variables such as gender, age, motor development, genetic variants, inheritance pattern, and other manifestations were considered. All variables were tabulated against the genetic variant. RESULTS: Of the nine included patients, the estimated incidence was approximately 1 in 10,000 live births. The median age at diagnosis was six years, with significant phenotypic variability. Common symptoms such as weakness and delayed motor development were observed. Genetic variants affected the RYR1 gene diversely, including five previously undescribed variants. Muscle biopsy was performed in five patients, revealing central core myopathy in two, multiminicore in one, congenital fiber-type disproportion in one, and a nonspecific pattern in another. CONCLUSIONS: RYR1-RM in our series exhibited phenotypic and involvement variability, with an incidence in our area of around 1 in 10,000 live births. Most cases were male, with dominant missense variants. We contribute five previously undescribed genetic variants.

TITLE: Miopatías RYR1 en la infancia: correlación fenotipo-genotipo e incidencia.Introducción. Las miopatías relacionadas con el receptor de rianodina de tipo 1 (RYR1-RM) constituyen la categoría más frecuente de miopatías congénitas. La introducción de técnicas genéticas ha cambiado el paradigma diagnóstico y sugiere la prioridad de estudios moleculares sobre biopsias. Este estudio busca explorar las características clinicoepidemiológicas de pacientes con variantes del gen RYR1 en un hospital pediátrico de tercer nivel con el objetivo de ampliar la comprensión de la correlación genotipo-fenotipo en las RYR1-RM. Pacientes y métodos. Estudio observacional, descriptivo y transversal, de pacientes menores de 14 años con síntomas miopáticos y variantes potencialmente patógenas del gen RYR1 entre enero de 2013 y diciembre de 2023, considerando variables como sexo, edad, desarrollo motor, variantes genéticas, patrón de herencia y otras manifestaciones. Todas las variables fueron tabuladas frente a la variante genética. Resultados. De los nueve pacientes incluidos, la incidencia estimada fue de aproximadamente 1/10.000 nacidos vivos. La mediana en el momento del diagnóstico fue de 6 años, con una variabilidad fenotípica significativa. Se observaron síntomas comunes, como debilidad y retraso del desarrollo motor. Las variantes genéticas afectaron al gen RYR1 de manera diversa, y hubo cinco variantes previamente no descritas. La biopsia muscular se realizó en cinco pacientes, en dos de ellos de tipo miopatía central core; en uno, multiminicore; en uno, desproporción congénita de fibras; y en otro, de patrón inespecífico. Conclusiones. Las RYR1-MR de nuestra serie ofrecieron variabilidad fenotípica y de afectación, con una incidencia en nuestra área de en torno a 1/10.000 recién nacidos. La mayoría de los casos fueron varones, de variantes missense dominantes. Aportamos cinco variantes genéticas no descritas con anterioridad.

Enfermedad neurológica asociada al gen KIF1A: correlación genotipo/fenotipo / KIF1A gene-associated neurological disease: the correlation between genotype and phenotype

Introducción: La encefalopatía KIF1A-associated-neurological-disorder (KAND) es un grupo de patologías neurodegenerativas progresivas de diversa gravedad ocasionadas por mutaciones en el gen KIF1A (kinesin family member 1A) situado en el cromosoma 2q37.3. Dicho gen codifica una proteína de la familia de las cinesinas 3 que participa en el transporte anterógrado de las vesículas presinápticas dependientes del trifosfato de adenosina a través de microtúbulos neuronales. Casos clínicos: Se describen cuatro pacientes, con edades entre 1 y 13 años, con mediana de inicio de los síntomas de cinco meses (rango intercuartílico: 0-11 meses), lo que supone una prevalencia aproximada de 1 de cada 64.000 menores de 14 años para nuestra población pediátrica. Clínicamente, destacaron discapacidad intelectual, hipotonía axial y paraparesia espástica en 4/4, y síntomas cerebelosos en 2/4. Otras manifestaciones fueron incontinencia urinaria, polineuropatía sensitivomotora y alteración conductual. Destaca, en el caso 2, la alteración en el videoelectroencefalograma, que mostraba epilepsia focal con generalización secundaria y focalidad paroxística occipitoparietal posterior derecha con transmisión contralateral. También mostraba crisis oculógiras en supraversión instantáneas pluricotidianas sin correlato electroencefalográfico. Conclusiones: En nuestra serie, la encefalopatía KAND, fenotipo trastorno neurodegenerativo con retraso global del desarrollo, de la marcha y espasticidad progresiva de los miembros inferiores, atrofia cerebelosa y/o afectación de la corteza visual, fue predominante, y en uno de los casos asoció polineuropatía sensitivomotora. La mutación de novo missense fue más frecuente y en tres casos es la primera descripción conocida. Un caso mostraba epilepsia focal y crisis oculógiras no epilépticas.(AU)

Introduction: KIF1A-associated-neurological-disorder (KAND) encephalopathy is a group of progressive neurodegenerative pathologies of varying severity caused by mutations in the KIF1A gene (Kinesin family member 1A) located on chromosome 2q37.3. This gene encodes a protein of the kinesin-3 family that participates in the ATP-dependent anterograde transport of presynaptic vesicles through neuronal microtubules. Case report: Four patients are described, aged 1-13 years, with a median onset of symptoms of 5 months (IQR 0-11 months), which represents an approximate prevalence of 1 per 64,000 children under 14 years of age for our pediatric population. Clinically, intellectual disability (ID), axial hypotonia and spastic paraparesis stood out in 4/4 and cerebellar symptoms in 2/4. Other manifestations were urinary incontinence, sensory-motor polyneuropathy, and behavioral alteration. In case 2, the alteration in the video-EEG stands out, which showed focal epilepsy with secondary generalization and right posterior occipito-parietal paroxysmal focality with contralateral transmission. She also showed instantaneous pluricotidian supraversion oculogyric seizures without EEG correlates. Conclusions: In our series, KAND encephalopathy had a predominant neurodegenerative disorder phenotype with global developmental delay, gait delay, and progressive spasticity of the lower limbs, cerebellar atrophy, and/or involvement of the visual cortex, which in one case was associated with sensory-motor polyneuropathy. The de novo missense mutation was more frequent and in three cases it is the first known description. One case showed focal epilepsy and nonepileptic oculogyric seizures.(AU)

[KIF1A gene-associated neurological disease: the correlation between genotype and phenotype]. / Enfermedad neurológica asociada al gen KIF1A: correlación genotipo/fenotipo.

INTRODUCTION: KIF1A-associated-neurological-disorder (KAND) encephalopathy is a group of progressive neurodegenerative pathologies of varying severity caused by mutations in the KIF1A gene (Kinesin family member 1A) located on chromosome 2q37.3. This gene encodes a protein of the kinesin-3 family that participates in the ATP-dependent anterograde transport of presynaptic vesicles through neuronal microtubules. CASE REPORT: Four patients are described, aged 1-13 years, with a median onset of symptoms of 5 months (IQR 0-11 months), which represents an approximate prevalence of 1 per 64,000 children under 14 years of age for our pediatric population. Clinically, intellectual disability (ID), axial hypotonia and spastic paraparesis stood out in 4/4 and cerebellar symptoms in 2/4. Other manifestations were urinary incontinence, sensory-motor polyneuropathy, and behavioral alteration. In case 2, the alteration in the video-EEG stands out, which showed focal epilepsy with secondary generalization and right posterior occipito-parietal paroxysmal focality with contralateral transmission. She also showed instantaneous pluricotidian supraversion oculogyric seizures without EEG correlates. CONCLUSIONS: In our series, KAND encephalopathy had a predominant neurodegenerative disorder phenotype with global developmental delay, gait delay, and progressive spasticity of the lower limbs, cerebellar atrophy, and/or involvement of the visual cortex, which in one case was associated with sensory-motor polyneuropathy. The de novo missense mutation was more frequent and in three cases it is the first known description. One case showed focal epilepsy and nonepileptic oculogyric seizures.

TITLE: Enfermedad neurológica asociada al gen KIF1A: correlación genotipo/fenotipo.Introducción. La encefalopatía KIF1A-associated-neurological-disorder (KAND) es un grupo de patologías neurodegenerativas progresivas de diversa gravedad ocasionadas por mutaciones en el gen KIF1A (kinesin family member 1A) situado en el cromosoma 2q37.3. Dicho gen codifica una proteína de la familia de las cinesinas 3 que participa en el transporte anterógrado de las vesículas presinápticas dependientes del trifosfato de adenosina a través de microtúbulos neuronales. Casos clínicos. Se describen cuatro pacientes, con edades entre 1 y 13 años, con mediana de inicio de los síntomas de cinco meses (rango intercuartílico: 0-11 meses), lo que supone una prevalencia aproximada de 1 de cada 64.000 menores de 14 años para nuestra población pediátrica. Clínicamente, destacaron discapacidad intelectual, hipotonía axial y paraparesia espástica en 4/4, y síntomas cerebelosos en 2/4. Otras manifestaciones fueron incontinencia urinaria, polineuropatía sensitivomotora y alteración conductual. Destaca, en el caso 2, la alteración en el videoelectroencefalograma, que mostraba epilepsia focal con generalización secundaria y focalidad paroxística occipitoparietal posterior derecha con transmisión contralateral. También mostraba crisis oculógiras en supraversión instantáneas pluricotidianas sin correlato electroencefalográfico. Conclusiones. En nuestra serie, la encefalopatía KAND, fenotipo trastorno neurodegenerativo con retraso global del desarrollo, de la marcha y espasticidad progresiva de los miembros inferiores, atrofia cerebelosa y/o afectación de la corteza visual, fue predominante, y en uno de los casos asoció polineuropatía sensitivomotora. La mutación de novo missense fue más frecuente y en tres casos es la primera descripción conocida. Un caso mostraba epilepsia focal y crisis oculógiras no epilépticas.

Complicaciones agudas inusuales de la infección por el virus de Epstein-Barr / Unusual acute complications of Epstein-Barr virus infection

La infección por el virus de Epstein-Barr es muy prevalente en la infancia y, aunque en la mayoría de los casos el diagnóstico es sencillo y su evolución favorable, hay casos como el que presentamos que pueden tener un amplio espectro clínico y complicaciones agudas que dificultan el diagnóstico y pueden ensombrecer el pronóstico. Se han descrito muchas complicaciones agudas que afectan a todos los sistemas y aparatos. Presentamos un caso que presenta complicaciones respiratorias, neurológicas y hepáticas (AU)

The infection caused by the Epstein-Barr virus is very common in childhood. In most cases the diagnosis is easy and its evolution of the illness is favourable, but there are some patients in whom the infectious mononucleosis can have a large clinical spectrum with acute complications that make the diagnosis difficult. We report a patient who had respiratory, neurological and hepatic complications (AU)

Lupus neonatal: manifestaciones cutáneas asociadas con trombopenia neonatal / No disponible

El lupus neonatal es un síndrome raro que afecta a recién nacidos y lactantes, que se define por la presencia e autoanticuerpos maternos y características clínicas, como lesiones cutáneas típicas, bloqueo cardíaco completo, miocardiopatía, alteraciones hematológicas y hepatobiliares. Presentamos un lactante de 5 semanas derivado desde Atención Primaria por lesiones cutáneas anulares en tronco, cuero cabelludo y cara. Como antecedentes destaca en la mare afecta de síndrome Overlap (esclerosis sistémica, lupus y miositis). Se inicia estudio confirmándose el diagnóstico de lupus neonatal mediante punch biopsia y ANA moteado positivo con anti SSA-Ro y anti RNP positivos (AU)

Neonatal Lupus Erythematosus is a rare disroder that affects newborns and infants and it is caused by mother´s autoantibodies and several clinical features as typical skin rash, congenital complete heart block, miocardiapathies, haematoligical and hepatobiliary diseases. We attended a 5 weeks male infant, who was derived from the primary care center because of an annular skin rash on trunk, scalp and face. There was maternal history of Overlap syndrome (systemic sclerosis, lupus and myosistis). Diagnosis of neonatal Lupus was made by the skin biopsy and an ANAs with autoantibodies against Ro and U1-ribonucleoprotein (RNP) (AU)

Pérdida del lenguaje / Loss of language

No disponible

[Kearns-Sayre syndrome: pediatric neuroradiologic findings in computed tomography and magnetic resonance imaging]. / Síndrome de Kearns-Sayre: hallazgos en tomografía computarizada y resonancia magnética del sistema nervioso central.

Clinical presentation of mitochondrial disorders is heterogeneous because the affected organs are those depending on a high rate of aerobic metabolism. They can appear at any age and evolution is progressive. Signs that guide diagnostic suspicion, especially in the pediatric age group, are heterogeneous clinical presentation and multisystem involvement. Within the spectrum of diseases caused by mitochondrial myopathy, there are clearly defined syndromes such as Kearns-Sayre syndrome. Muscle biopsy shows ragged red fibers and approximately 80 % of patients present sporadic deletions in mitochondrial DNA. Imaging studies reveal areas of hypointensity in basal ganglia and midbrain that are not visible after administration of contrast enhancement in computed tomography, and symmetric T2 hyperintensity lesions in these areas in magnetic resonance imaging. We present a patient with Kearns-Sayre syndrome, in whom radiological alterations were helpful in reaching the diagnosis.

Síndrome de Kearns-sayre: hallazgos en tomografía computarizada y resonancia magnética del sistema nervioso central / Kearns-sayre syndrome: pediatric neuroradiologic findings in computed tomography and magnetic resonance imaging

Las enfermedades mitocondriales se caracterizan desde el punto de vista clínico por su variabilidad y heterogeneidad, ya que los síntomas más frecuentes son los dependientes de los numerosos tejidos que requieren una alta demanda energética. Pueden aparecer a cualquier edad y su curso es progresivo. La diversibilidad clínica y la afectación multisistémica son signos orientativos para la sospecha diagnóstica, en particular durante la edad pediátrica. Hay entidades claramente identificadas como el síndrome de Kearns-Sayre. En la biopsia muscular muestra fibras rojas rasgadas y aproximadamente el 80% de los casos presentan deleción del ADN mitocondrial de forma esporádica. En el estudio de imagen se observan áreas de baja densidad en núcleos de la base que no se realzan tras la administración de contraste en tomografía computarizada (TC) y focos simétricos hiperintensos a dichos niveles en resonancia magnética (RM) potenciada en T2. Se presenta el caso de un paciente con síndrome de Kearns-Sayre, en el que las alteraciones radiológicas contribuyeron a establecer el diagnóstico (AU)